近年來，以干細(xì)胞為核心的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展迅猛，干細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)性研究到小規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究再到部分干細(xì)胞產(chǎn)品的上市，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展示出了不可估量的臨床應(yīng)用價(jià)值！

而除了干細(xì)胞本身，干細(xì)胞外泌體這一具有干細(xì)胞生物學(xué)特征，具有細(xì)胞間傳遞信息能力的物質(zhì)也逐漸成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)，被應(yīng)用于多種疾病臨床試驗(yàn)研究之中。

外泌體是指包含了復(fù)雜 RNA 和蛋白質(zhì)的小膜泡 (30-150nm)，現(xiàn)今，特指直徑在40-100nm的盤狀囊泡。

1983年，外泌體首次于綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，1987年Johnstone將其命名為“exosome”。

多種細(xì)胞在正常及病理狀態(tài)下均可分泌外泌體。其主要來源于細(xì)胞內(nèi)溶酶體微粒內(nèi)陷形成的多囊泡體，經(jīng)多囊泡體外膜與細(xì)胞膜融合后釋放到胞外基質(zhì)中 。

外泌體的基本信息

●外泌體的大?。和饷隗w的直徑約40-150nm

●從研究上來講并不太嚴(yán)格區(qū)分外泌體（exosomes）或微泡（microvesicles）

●外泌體屬于胞外囊泡類，除了外泌體之外細(xì)胞還分泌微泡以及其它的膜囊泡

●外泌體的直徑比微泡的要小，后者直徑為100nm-1μm

●外泌體的數(shù)量：人體中大約有10¹⁴個(gè)，近乎于平均每個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生1000-10000個(gè)

●外泌體的細(xì)胞源：人體中幾乎所有類型的細(xì)胞均能產(chǎn)生外泌體

●外泌體具有異質(zhì)性，即使是同一種細(xì)胞分泌的外泌體都有可能具有很大功能區(qū)別

●外泌體的存在：外泌體幾乎存在于所有的組織、細(xì)胞間隙、體液中

●外泌體產(chǎn)生于細(xì)胞中的多泡體

外泌體的相關(guān)成分

●外泌體的膜同細(xì)胞一樣，是磷脂雙分子層

●外泌體膜含有MHC-1/2蛋白，能綁定特異性的肽鏈

●外泌體膜中有跨膜蛋白PGRL、LAMP1、LAMP2

●外泌體膜中有膜轉(zhuǎn)運(yùn)融合蛋白annexins、RAN、GTPases

●外泌體膜上有脂質(zhì)筏Chol、ceramide、SM、PC，限制膜流動，參與包括跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、物質(zhì)內(nèi)吞、脂質(zhì)及蛋白定向分選的多種功能

●外泌體中含有核酸，包括miRNA、DNA、lncRNA、mRNA；同時(shí)還有一些蛋白、脂類也能被包裹到外泌體中

●與外泌體產(chǎn)生相關(guān)的重要分子：Ral、ARF6、PLD2、RAB家族

外囊泡三劍客：凋亡小體、微泡、外泌體

外泌體的異質(zhì)性

外泌體是一個(gè)高度異質(zhì)性的群體，具有獨(dú)特的誘導(dǎo)復(fù)雜生物學(xué)反應(yīng)的能力。外泌體的異質(zhì)性可以根據(jù)其大小、含量(載物)、對受體細(xì)胞的功能影響以及細(xì)胞來源來概念化。這些特征的不同組合導(dǎo)致了外泌體的復(fù)雜異質(zhì)性。（規(guī)格異質(zhì)性、內(nèi)容異質(zhì)性、功能異質(zhì)性、來源異質(zhì)性）

外泌體的功能

外泌體可能作為細(xì)胞之間物質(zhì)和信號通訊的途徑，不同的細(xì)胞通過分泌攜帶不同組分的外泌體實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間通訊，這些外泌體被受體細(xì)胞吸收，通過物質(zhì)交換或釋放內(nèi)含物實(shí)現(xiàn)物質(zhì)和信號的交流。

外泌體可以通過不同的機(jī)制直接進(jìn)入細(xì)胞(紅色)。

外泌體由細(xì)胞通過內(nèi)吞作用過程從頭生成(藍(lán)色)。

外泌體不斷地被細(xì)胞產(chǎn)生和吸收。它們可能是新生成的外泌體和消耗的外泌體的混合物(紅色和藍(lán)色)。

目前尚不清楚內(nèi)生性產(chǎn)生或消耗的外泌體是一起釋放還是單獨(dú)釋放。

外泌體與生殖發(fā)育、抗病毒

人類的生殖，妊娠和胚胎發(fā)育需要精確，微調(diào)和動態(tài)的細(xì)胞間通訊。精液，羊水，血液和母乳均含有具有特定功能的外泌體：

精漿來源的外泌體與生殖器免疫有關(guān)，還有助于阻斷HIV的感染；胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞來源的外泌體可將一類miRNA輸送至非胎盤細(xì)胞，促進(jìn)自噬和病毒防御機(jī)能；母乳來源的外泌體也對嬰兒的免疫系統(tǒng)有幫助。

外泌體與免疫系統(tǒng)

不同的細(xì)胞來源的外泌體，包括免疫細(xì)胞(B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)、癌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞，釋放出帶有載體的外泌體，可影響先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中受體細(xì)胞的增殖和各自的活性。CD4+和CD8+ T細(xì)胞可直接或間接地受到外泌體的影響，刺激或抑制其增殖和功能。

外泌體與代謝性和心血管疾病

外泌體可以通過攜帶miRNA或代謝物分子在代謝性疾病和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起作用。體外培養(yǎng)心血管疾病的細(xì)胞收集的外泌體與疾病相關(guān)的代謝適應(yīng)有關(guān)；體外培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞的外泌體具有保護(hù)心血管的作用。

這些發(fā)現(xiàn)表明不同來源的外泌體可以通過傳遞miRNA，蛋白等物質(zhì)改變受體細(xì)胞的代謝狀態(tài)。

外泌體與神經(jīng)退行性疾病

外泌體可能促進(jìn)或限制大腦中未折疊和異常折疊的蛋白質(zhì)的聚集。AD（阿爾茨海默癥）病人腦脊液外泌體中均可檢測到Tau和Aβ蛋白。類似的現(xiàn)象也在PD和ALS疾病中發(fā)現(xiàn)。

PD（帕金森?。┎∪四X脊液外泌體可檢測到α-synuclein，ALS（漸凍癥）病人外泌體中也可以檢測到SOD1或TDP-43。

外泌體與皮膚損傷修復(fù)

1）MSCs-exo促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖

研究表明，來自不同來源間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體都可以促進(jìn)皮膚細(xì)胞增殖，并加速上皮再生。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（UCMSC-exo） 可以通過上調(diào)N-cadherin，cyclin-1，PCNA，I 型膠原和 III 型膠原的基因表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC-exo）可以歸巢到皮膚切口部位并顯著促進(jìn)皮膚傷口愈合。

MSC-exo促進(jìn)皮膚損傷修復(fù)

2）MSCs-exo促進(jìn)血管新生

血管再生是MSC-exo促進(jìn)皮膚損傷修復(fù)的主要機(jī)制之一。

MSC-exo促進(jìn)血管新生

MSC-exo富含多種與血管生成相關(guān)的蛋白和RNA（包括 mRNA和miRNA），這些MSC-exo可誘導(dǎo)許多營養(yǎng)因子的表達(dá)。Deregibus等人報(bào)道，內(nèi)皮祖細(xì)胞衍生的微囊泡，通過與 PI3K / AKT 和 eNOS信號通路相關(guān)的mRNA 的水平轉(zhuǎn)移來促進(jìn)血管生成。

3）MSCs-exo抑制瘢痕形成

嚴(yán)重的創(chuàng)傷和大面積燒傷通常會導(dǎo)致瘢痕形成。瘢痕形成不僅影響美觀而且也妨礙皮膚功能。研究表明，MSC-exo能抑制瘢痕形成。UCMSC-exo在傷口愈合早期階段能促進(jìn) I型和 III 型膠原的產(chǎn)生，加速傷口愈合。然而，在后期階段，則可抑制膠原蛋白的表達(dá)，減少瘢痕的形成。

MSC-exo抑制瘢痕形成

4）MSCs-exo對受損皮膚的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

炎癥反應(yīng)是皮膚再生過程的重要步驟。MSC-exo能促進(jìn)受體巨噬細(xì)胞向抗炎M2表型的轉(zhuǎn)換。傷口組織中的B 細(xì)胞和T細(xì)胞在傷口愈合中起關(guān)鍵作用?；罨腡reg細(xì)胞可通過減少IFN-γ的產(chǎn)生，促炎性M1表型巨噬細(xì)胞的積聚，從而促進(jìn)傷口愈合。MSC-exo可以促進(jìn)B細(xì)胞的活化，分化和增殖，抑制T細(xì)胞增殖；MSC-exo可將活化的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

MSC-exo對受損皮膚的免疫調(diào)控

外泌體的應(yīng)用潛能

外泌體與疾病診斷

外泌體生成機(jī)制表明，通過分析外泌體的組分，可以幫助識別其來源的細(xì)胞類型。這一特性已被應(yīng)用于開發(fā)心血管疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤的分子診斷方法，也在肝腎肺相關(guān)疾病中進(jìn)行研發(fā)測試。

miRNA因在機(jī)體內(nèi)起著調(diào)節(jié)作用被認(rèn)為有診斷的生物標(biāo)志物的潛力，外泌體miRNA富集的變化可反映生理病理的改變。腫瘤特異性循環(huán)外泌體miRNA已被開發(fā)為肺癌的早期診斷生物標(biāo)記。據(jù)報(bào)道，miR-23b-3p，miR-10b-5p和miR-21-5p是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者有希望的預(yù)后生物標(biāo)志物。

外泌體與疾病治療

外泌體由于其表面具有多種粘附蛋白已經(jīng)成為基因治療的潛在載體，納米尺寸和柔韌性使它們能夠跨越主要的生物屏障，如血腦屏障（BBB）等。

與脂質(zhì)體制劑相反，外泌體是天然存在的分泌性膜囊泡，毒性較低，從它們在體內(nèi)普遍存在可以推斷出其在體內(nèi)的耐受性很好。另外，外泌體固有的歸巢能力暗示了它們在藥物遞送中的潛在效用。例如，源自黑色素瘤的外泌體優(yōu)先進(jìn)入前哨淋巴結(jié)，這種歸巢能力可以用作藥物的靶向遞送。

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