隨著腫瘤免疫研究的進(jìn)展,今后將會(huì)有越來(lái)越多利用免疫機(jī)制的治療藥物和方法進(jìn)入臨床, 造福腫瘤病人。NK 細(xì)胞作為可以直接殺傷癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞，如何在腫瘤綜合治療中發(fā)揮作用,特別是對(duì)腫瘤微小病變，以及腫瘤復(fù)發(fā)/ 轉(zhuǎn)移中發(fā)揮功效，有待深入臨床研究。
意大利國(guó)家腫瘤研究所Demichi博士回顧分析了1173名接受了手術(shù)治療的乳腺癌病人和250名非手術(shù)乳腺癌病人的生存時(shí)間，發(fā)現(xiàn)手術(shù)病人有兩個(gè)死亡高峰，分別出現(xiàn)在第3年和第8年，而非手術(shù)病人只有一個(gè)死亡高峰出現(xiàn)在第4年。因此，部分病人甚至可能因?yàn)槭中g(shù)而加速腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致病人生存時(shí)間縮短。
動(dòng)物研究表明，手術(shù)促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，降低生存率，其原因部分與手術(shù)本身有關(guān)。近年研究表明，免疫細(xì)胞功能障礙與手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。
NK細(xì)胞作為先天性免疫細(xì)胞，在外傷、手術(shù)以及危重狀態(tài)時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的功能障礙。NK細(xì)胞功能障礙的程度和時(shí)間與損傷強(qiáng)度有關(guān)。NK細(xì)胞功能障礙可以是一過(guò)性的，但其生物學(xué)影響則可能長(zhǎng)期持續(xù)，包括對(duì)感染和損傷修復(fù)的影響。
研究表明，手術(shù)切除實(shí)體瘤可能增加腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)。早在1913年就已觀察到腫瘤手術(shù)切除與轉(zhuǎn)移的關(guān)系，但是直到近年的研究才發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫功能障礙在其中所扮演的角色。特別是圍手術(shù)期NK細(xì)胞功能障礙與腫瘤手術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究證實(shí)，NK細(xì)胞功能在手術(shù)后第1天已經(jīng)降低，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移程度相關(guān)。
腫瘤病人復(fù)發(fā)率也與術(shù)后NK細(xì)胞功能障礙程度密切相關(guān)。因此，在圍手術(shù)期使用增強(qiáng)免疫功能的細(xì)胞因子，如IL-2、GM-CSF、TNFa、IFNα等可以降低手術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。鑒于這些細(xì)胞因子都有增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的功能，進(jìn)一步驗(yàn)證了NK細(xì)胞在防御腫瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中的作用。
手術(shù)后NK細(xì)胞功能障礙的機(jī)制復(fù)雜，涉及手術(shù)后血液高凝狀態(tài)，釋放抗炎性反應(yīng)因子和免疫抑制性細(xì)胞增加等。對(duì)這些機(jī)制的深入研究，將有利于開(kāi)發(fā)腫瘤圍手術(shù)期免疫治療的新方法，降低腫瘤手術(shù)后的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，提高腫瘤病人治療效果和預(yù)后。
總之，鑒于腫瘤病因/ 病理機(jī)制的復(fù)雜性，使任何單一腫瘤治療方法都有其局限性。因此，需要揚(yáng)長(zhǎng)避短, 綜合治療。手術(shù)是實(shí)體瘤的重要治療方法，特別是對(duì)減輕腫瘤負(fù)荷具有非常重要的作用。
但是，手術(shù)本身以及其對(duì)機(jī)體免疫功能的影響，又可能引起和促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。特別是圍手術(shù)期 NK 細(xì)胞功能障礙與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，盡量減少手術(shù)對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,以及術(shù)后盡早提高和恢復(fù)免疫功能，包括開(kāi)展 NK 細(xì)胞等免疫細(xì)胞治療，對(duì)于預(yù)防和控制復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，提高治療效果具有積極意義。
①穿孔素：穿孔素是一種由NK、CTL、LAK等殺傷細(xì)胞胞漿顆粒釋放的殺傷靶細(xì)胞的介質(zhì)，從胞漿顆粒中純化的穿孔素在體外能溶解多種腫瘤細(xì)胞。
②NK細(xì)胞毒因子：NK細(xì)胞可釋放可溶性NK細(xì)胞毒因子，靶細(xì)胞表面有NKCF受體，NKCF與靶細(xì)胞結(jié)合后可選擇性殺傷和裂解靶細(xì)胞。
③TNF：活化的NK細(xì)胞可釋放TNF-α和TNF-β（LT），TNF引起細(xì)胞死亡過(guò)程要明顯慢于穿孔素溶解細(xì)胞的作用過(guò)程，但這也足以證明它可以攻擊癌細(xì)胞。
4、ADCC：表達(dá)IgGFc受體的NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等，通過(guò)與已結(jié)合在病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等靶細(xì)胞表面的IgG抗體的Fc段結(jié)合，而殺傷這些靶細(xì)胞的作用。
5、分泌細(xì)胞因子：活化的NK細(xì)胞可合成和分泌多種細(xì)胞因子，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和造血作用以及直接殺傷靶細(xì)胞的作用。
EGFR突變的肺腺癌患者，往往對(duì)化療反應(yīng)不佳，導(dǎo)致預(yù)后不良。而在東亞人中，超過(guò)40%的肺腺癌患者具有EGFR突變。目前，靶向治療成為EGFR突變肺癌重要的一線(xiàn)治療方案，如何防止耐藥，提升療效成為研究的方向。
一項(xiàng)發(fā)表在《Precis Clin Med》上的臨床研究，調(diào)查了NK細(xì)胞聯(lián)合靶向藥治療對(duì)有/沒(méi)有EGFR突變晚期肺腺癌的有效性，以評(píng)估反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
結(jié)果表明，NK細(xì)胞聯(lián)合第二代靶向藥阿法替尼顯著提升治療效果，緩解率從16.7%提升到75%，中位PFS從6個(gè)月提升到9個(gè)月。值得注意的是，該研究納入的EGFR陽(yáng)性患者之前已使用第一代靶向藥吉非替尼治療，且均已耐藥。
NK細(xì)胞療法在EGFR突變患者上效果如此顯著，研究人員認(rèn)為EGFR突變的腫瘤細(xì)胞大量增殖，刺激了NK細(xì)胞的超活躍狀態(tài)，從而可能逆轉(zhuǎn)了靶向藥物的耐藥性，增加了靶向藥物的敏感性。
靶向HER2與化療聯(lián)合被認(rèn)為是治療過(guò)度表達(dá)HER2的晚期乳腺癌和胃癌的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。近年來(lái)已有抗HER2藥物獲得批準(zhǔn)，如曲妥珠單抗。雖然曲妥珠單抗治療取得了顯著進(jìn)展，但同樣面臨耐藥的問(wèn)題，因此需要尋求增強(qiáng)當(dāng)前的治療方法。
一項(xiàng)發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上的研究，NK細(xì)胞聯(lián)合曲妥珠單抗治療難治性HER2陽(yáng)性患者，以增強(qiáng)曲妥珠單抗的療效。該研究分Ⅰ期和Ⅰb期進(jìn)行。
在I期研究中，22名患者中有12人疾病穩(wěn)定（SD）；其中7名受試者的SD持續(xù)到第4周期。
在Ⅰb期研究中，9名患者中有5名達(dá)到SD，而隊(duì)列B中的1名受試者有PR。
達(dá)到PR的是一名55歲女性，患有轉(zhuǎn)移性激素受體陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，之前曾接受過(guò)多種化療、抗HER2和激素治療。她在連續(xù)2個(gè)周期的NK細(xì)胞輸注后達(dá)到PR，并在第8周期NK細(xì)胞治療后保持PR。
研究結(jié)果表明，NK細(xì)胞療法與曲妥珠單抗聯(lián)合治療難治性HER2陽(yáng)性患者是安全的，并且在約四分之一的患者中實(shí)現(xiàn)疾病穩(wěn)定。
目前肝癌的主要治療手段為手術(shù)切除，由于患者確診時(shí)大多已處于中晚期，預(yù)后較差，有時(shí)會(huì)采用放射治療和介入治療。對(duì)部分不適合手術(shù)的患者，只能采用保守治療，效果并不理想。
據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性肝癌組織中，NK細(xì)胞數(shù)量明顯比其它正常組織中要低，且NK細(xì)胞的活性顯著降低，而體外培養(yǎng)的NK細(xì)胞對(duì)肝癌細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的殺傷作用。因此，NK細(xì)胞免疫療法在治療肝癌擁有潛在應(yīng)用價(jià)值。
發(fā)表在《Journal of Modern Oncology》雜志上的一項(xiàng)前瞻性研究中，中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者進(jìn)行了NK細(xì)胞免疫治療，向患者體內(nèi)注射了在體外增殖的高活性NK細(xì)胞，并對(duì)患者病情進(jìn)行了追蹤觀察和檢測(cè)。
研究結(jié)果表明，在經(jīng)過(guò)NK細(xì)胞治療后，所有患者的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率達(dá)71.4%。并且從療效來(lái)看，接受療程多的患者療效優(yōu)于接受療程數(shù)少的患者。在治療前后，患者均無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)，充分說(shuō)明NK細(xì)胞治療的安全性和有效性。
NK 細(xì)胞具有獨(dú)特的抗腫瘤效應(yīng)，不受MHC限制的細(xì)胞毒性、產(chǎn)生細(xì)胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色。
這也就不奇怪為什么防癌、抗癌、提高免疫力乃至于抗衰老都有NK細(xì)胞的身影了，體內(nèi)的每一個(gè)NK細(xì)胞都是一個(gè)頑強(qiáng)的戰(zhàn)士他們是先天性免疫系統(tǒng)的組成部分，為身體免疫系統(tǒng)的第一道防線(xiàn)。
諸多臨床研究表明，在多種腫瘤微環(huán)境中如黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、肺鱗癌以及非小細(xì)胞肺癌等，NK的浸潤(rùn)與患者更好的總生存率有關(guān)。
參考來(lái)源：
1.Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations.Precis Clin Med.2019
2.Phase I Trial of Expanded, Activated Autologous NK-cell Infusions with Trastuzumab in Patients with HER2-positive Cancers.Clinical Cancer Research.2020
３.《Frontiers in Immunology》于2010年在瑞士創(chuàng)刊，是國(guó)際免疫學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)的官方期刊。
臨床試驗(yàn)注冊(cè):ClinicalTrials.gov, ChiCTR-OOh-17011878。
